伊朗总统佩泽希齐扬于22日表示，美国袭击伊朗核设施是侵略行为，伊朗将对此作出回应。据报道，美国因此在国内加强了戒备，并发布了全球安全提示，同时调整了军事基地的部署。

宁夏大学中国阿拉伯国家研究院教授牛新春分析称，伊朗有多种回击方式，但每种选择都需权衡利弊。伊朗可以选择较为温和的回应，比如在美国国内对个别美国人采取行动，或支持“抵抗之弧”中的力量在伊拉克、黎巴嫩等地采取行动，也可能袭击美国在以色列的目标。另一种可能是伊朗对美军在中东的军事基地发动攻击。为此，美国已提前准备，减少了停机坪上的飞机数量，并撤走了部分军舰。

美国总统特朗普22日在社交媒体上公开鼓吹伊朗政权更迭，而美国国务卿鲁比奥则否认政府寻求推动这一目标。牛新春指出，虽然美以一直期待这样的结果，但通过军事手段实现伊朗政权更迭的可能性很低。伊朗已经掌握了制造核材料和核武器的技术，即使打击其核设施，也不能彻底解决问题。只有当伊朗政权更迭且不再追求核能力时，问题才能得到根本解决。不过，由于没有地面部队配合，单靠空中打击很难实现这一目标。